La banda virtual de metal Dethklok tiene una imagen muy parecida a las de Megadeth en uno de sus álbumes. Además Megadeth es mencionado en la película El mundo de Wayne 2, donde Honey Hornee (Kim Basinger) pregunta a Garth (Dana Carvey): "¿No amas la música?", a lo que Garth responde: "¿Conoces Megadeth?".
En la película de 1996 The Van se incluye una escena donde los dueños esperan a la salida de un concierto de Megadeth donde se está vendiendo comida rápida. La banda también es mencionada en el filme de 1991 Bill & Ted's Bogus Journey, cuando los personajes Bill y Ted están en el infierno; Bill le dice a Ted: "Ted, sabes que si yo muero puedes tener mi colección de Megadeth". En la película Escuela de rock, Jack Black es llamado "Maggot Death" en referencia a Megadeth.
Megadeth aparece en los tracks list de las películas Shocker, Bill & Ted's Bogus Journey, Last Action Hero, Tales from the Crypt Presents: Demon Knight, Super Mario Bros, y Universal Soldier: The Return. Además la música de la banda ha aparecido en muchos videojuegos, como Ultimate Fighting Championship y Duke Nukem 3D. Un ejemplo de ello es que la canción "Peace Sells" aparece en la estación de radio virtual V-Rock del juego Grand Theft Auto: Vice City, así como en el juego del vídeo 2003 True Crime: Streets of LA. "Symphony of Destruction" aparece en los juegos de Playstation 2 Guitar Hero , WWE SmackDown! vs. RAW y Flatout 2.
Una versión de "Hangar 18" aparece en el juego Guitar Hero II. Además, Mustaine escribió la canción "Gears of War" inspirada en el juego de Xbox 360 del mismo nombre, canción que aparece en su álbum United Abominations.
En la película de El cabo del miedo en la habitación de la chica se puede ver también un póster de Megadeth.
En el videojuego Rock Band se puede descargar la canción "Sleepwalker" aparte del disco "Peace sells... but who's buying?" aunque el disco no está completo, ya que falta el tema "Peace Sells", que es parte del setlist de Rock Band 2.
También celebrando los 20 años de Rust In Peace, el álbum puede ser descargado para Rock Band.
En la película de Toy Story, cuando Buzz y Woody quedan atrapados en la casa de Sid Phillips, al percatarse Sid de que está lloviendo, detrás de él se puede ver un póster que dice "MEGADORK" en alusión a Megadeth.
En el videojuego Tap Tap Revenge 3 creado por la empresa Tapulous, Inc. se puede comprar y descargar 2 canciones x $00.99: Peace Sells Y Wake Up Dead.
En la serie argentina "Casados con Hijos", hay un capítulo que gira en torno a un recital de Megadeth, donde los hermanos Coqui y Paola Argento intentan fallidamente conseguir entradas, mientras que sus padres, Pepe y Moni Argento, ganaron las entradas como premio consuelo de un programa radial.
En el videojuego Grand Theft Auto: San Andreas, una de las frases que dice CJ al amenazar con un arma es, "I'm a Business Man, And This is my Business" (Soy un Hombre de Negocios, y Este es mi Negocio) que hace una posible referencia al álbum de Megadeth Killing Is My Business... And Business Is Good! (Matar es mi Negocio... y el Negocio es Bueno!).
Con más de 30 millones de álbumes vendidos alrededor del mundo, nueve álbumes en los top 40 (incluyendo que 5 de ellos son del top 10), 18 canciones en el top 40 de Mainstream Rock singles y nueve nominaciones a premios Grammy, Megadeth continúa siendo una de las bandas más exitosas de metal de todos los tiempos. Además pertenece a una de las "Cuatro Grandes" bandas de thrash metal: Megadeth, Metallica, Anthrax, y Slayer.
Como una de las formaciones pioneras del thrash metal, Megadeth ayudó a formalizar el metal extremo, movimiento que surgió entre finales de los años '80 y principios de los '90, siendo citado a menudo como influencia por bandas nuevas del metal, incluyendo Pantera, Arch Enemy, Lamb of God, o In Flames.
Peace Sells... But Who's Buying? es considerado una pieza clave en la historia del thrash metal, siendo citado por muchos como uno de los álbumes más importantes de la historia del thrash metal, y ciertamente uno de los pocos álbumes que definen verdaderamente el thrash. En mayo del 2006, VH1 catalogó a "Peace Sells" en el puesto #11 como una de las mejores canciones de metal de todos los tiempos.
En el año 2004 la revista Guitar World incluyó a Dave Mustaine y Marty Friedman juntos en el puesto #19 dentro de su lista de mejores guitarristas de todos los tiempos.
"Megadeth, Arizona" es considerado uno de los primeros sitios webs públicos. El sitio estuvo en línea desde 1994, cuando en general la mayoría de las personas no tenían conocimiento alguno acerca de qué era internet.
Otra polémica vino cuando Mustaine fue acusado de dedicarle una canción a la banda terrorista IRA, en un concierto en Irlanda del Norte, por lo que la banda tuvo que solicitar los servicios de un autobús blindado para el resto de la gira por ese país. Mustaine explicaría luego que lo que pasó es que la canción iba dedicada a la gente que vendía camisetas con la expresión "la causa", y esa fue la razón por la que dijo: "Esta última es por La Causa".
En 2004, después de la reformación del grupo, Mustaine dijo que no tocarían nunca más en directo ciertas canciones por ser anticristianas, pues Mustaine ha dejado en claro, que ha tenido cambios y ahora es un cristiano converso. Mustaine también estuvo a punto de cancelar conciertos en Grecia e Israel con bandas como Rotting Christ o Dissection debido a sus manifiestos anticristianos, lo que provocó la cancelación de dichos conciertos por las bandas afectadas.
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